七百六十三.聯繫
癌症免疫療法，尤其是免疫檢查點阻斷(ICB)，徹底改變了腫瘤學。然而，只有有限數量的患者從免疫治療中受益，一些最初對免疫治療有反應的癌症最終會複發和進展。因此，一些研究調查了將免疫療法與其他療法相結合以克服對單一療法的耐藥性。最近，多項臨床前和臨床研究表明，腫瘤血管系統是免疫療法是否會引發抗腫瘤反應的決定因素。因此，血管靶向可能是改善癌症免疫治療結果的一種有前景的策略。成功的抗腫瘤免疫反應需要完整的「癌症-免疫循環」，包括T細胞啟動和激活、免疫細胞募集以及識別和殺死癌細胞。
血管生成誘導劑，尤其是血管內皮生長因子（VEGF），可以干擾T細胞的活化、浸潤和功能，從而打破「癌症-免疫循環」。連同免疫刺激調節的腫瘤血管重塑，VEGF介導的免疫抑製為聯合免疫療法與抗血管生成藥物治療實體瘤提供了堅實的治療基礎。隨著最近具有里程碑意義的III期臨床試驗取得成功之後，免疫檢查點抑製劑(ICI)與抗血管生成藥物相結合的療法已成為多種實體瘤的一線治療方法，而此類組合在其他實體瘤中的療效仍有待正在進行的研究驗證。
在這篇綜述中，根據臨床前和轉化研究的結果討論了抗血管生成藥物和癌症免疫療法之間的協同作用。然後，討論了隨機臨床試驗的最新進展。由於最近的成功，包含ICI的組合是本次審查的重點，但也討論了包含其他免疫療法的組合。最後，我們試圖定義將ICI與抗血管生成藥物結合使用的關鍵挑戰，以促進研究界內的協調和合作。
免疫檢查點是進化上保守的分子，包括但不限於程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)和程序性死亡配體1(PD-L1)，這是第一個發現的PD-1配體。它們是公認的抗腫瘤免疫抑制調節劑，在微調免疫反應中發揮重要作用。PD-1在許多免疫細胞上廣泛表達，包括外周激活的T淋巴細胞、自然殺傷(NK)細胞、B淋巴細胞、單核細胞和特定的樹突狀細胞(DC)。除腫瘤細胞外，PD-L1還在腫瘤微環境(TME)中的多種細胞上表達，例如DC、巨噬細胞、髓源性抑制細胞(MDSC)、T細胞、內皮細胞和成纖維細胞。PD-1/PD-L1複合物的結合通過細胞內信號通路抑制免疫細胞的活化，導致免疫細胞分泌抗體和細胞因子減少，T淋巴細胞耗竭，促進其凋亡，導致癌症免疫逃逸。
免疫檢查點抑製劑(ICI)旨在阻斷免疫檢查點以「釋放」強大的T細胞抗腫瘤反應。在過去十年中，納武單抗和派姆單抗（兩者都是抗PD-1單克隆抗體）等ICI的使用通過延長頑固性腫瘤患者的生存期，徹底改變了多種實體瘤的治療。迄今為止，針對PD-1/PD-L1信號通路的10種ICI已獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批准，用於治療19種不同類型的癌症，包括組織不可知適應症。
儘管使用ICI觀察到前所未有的持久反應率，但原發性耐葯（癌症對ICI沒有反應）和獲得性耐葯（癌症最初對ICI有反應，但最終複發和進展）阻止了大多數患者從治療中受益。根據一項調查，估計高達87%的符合條件的患者對FDA批准的ICI沒有反應。在一些臨床試驗中，一些常見癌症類型(晚期乳腺癌、前列腺癌和肝癌)對ICIs的反應頻率較低。ICI耐葯的一個關鍵原因是腫瘤操縱替代免疫抑制機制，從而逃避免疫清除。為了克服單一療法的耐藥性，一些研究人員研究了免疫療法與其他療法的結合。從單一療法到聯合療法的轉變是顯著的，3674項正在進行的臨床試驗中有80%測試了評估PD-1/PD-L1信號通路抑製劑的聯合方案。
1971年，JudahFolkman提出了「抗血管生成」的概念，即為了臨床獲益而阻止血管生成。貝伐單抗是一種抗VEGF單克隆抗體，在一項具有里程碑意義的III期臨床試驗取得成功后，於2004年獲得FDA批准用於治療結直腸癌(CRC)。FDA已經批准了十多種靶向VEGF/VEGFR軸的藥物，用於治療一系列癌症。這些藥物可分為兩大類：蛋白質抑製劑和多靶點受體酪氨酸激酶抑製劑(TKIs)。雖然有效的抗血管生成治療在阻止腫瘤生長方面具有公認的功效，但在某些情況下，由於代償機制，它們無法通過單一療法根除腫瘤。因此，抗血管生成劑與其他治療策略相結合可能是必要的有效根除腫瘤;在這些策略中，靶向VEGF/VEGFR軸已成為2020年最常見的聯合治療方式
通過與多個免疫細胞和內皮細胞上的受體結合，VEGF干擾了整個癌症免疫周期——從抗癌免疫的啟動到T細胞的募集，再到識別和殺死癌細胞。VEGF限制了淋巴器官中成熟DC和幼稚T細胞的供應，因為它們可以分別抑制其祖細胞的成熟和分化。在腫瘤血管中，VEGF誘導CTL凋亡，使內皮細胞更傾向於免疫抑制細胞的腫瘤歸巢。在腫瘤微環境中，VEGF通過促進抑制分子的表達，促進免疫抑制細胞的增殖和功能，抑制CTLs的細胞毒功能。
強大的抗癌免疫反應依賴於有效的癌症新抗原呈遞來啟動和激活幼稚T細胞。
癌症新抗原呈遞的缺失和腫瘤特異性T細胞的缺失是導致癌症免疫療法耐葯的主要因素。T細胞的成功啟動和激活受兩個獨立因素的影響：抗原呈遞細胞的功能和具有腫瘤抗原特異性T細胞受體的初始T細胞的可用性。nnDCs是最有效的抗原呈遞細胞，對抗腫瘤免疫的啟動和放大做出了重大貢獻。DCs可以分為兩種功能狀態，「成熟」和「未成熟」。未成熟的DC捕獲TME中的抗原后，它們會移動到腫瘤引流淋巴結，並將MHCI類分子上捕獲的抗原呈遞給CD8+T細胞，從而引發和激活抗原特異性初始T細胞。同時，未成熟的DCs也逐漸成熟，其特點是共刺激分子表達上調，促炎細胞因子分泌增多。最早報道的抗血管生成因子的免疫抑制功能之一是腫瘤來源的VEGF抑制祖細胞DCs的成熟，這導致腫瘤引流淋巴結中癌症新抗原的呈遞減少，從而有助於腫瘤逃避免疫。
與成熟DC相比，未成熟DC是更強大的Foxp3+調節性T細胞(Treg)誘導劑。最近有報道稱VEGF通過VEGFR2-RhoA-cofilin1通路損害成熟DCs的免疫功能和遷移能力。功能失調的循環DC和成熟DC種群的減少與許多癌症中VEGF濃度升高有關，尤其是轉移性惡性腫瘤。此外，據報道，VEGF可上調骨髓DC上PD-L1的表達，這可能會損害DC介導的T細胞啟動和增殖。體外研究表明，通過貝伐單抗或索拉非尼抑制VEGF軸，可以恢復在VEGF存在下分化的DC的功能。因此，抗血管生成抑製劑的給葯增加了淋巴結中T細胞啟動和激活所必需的功能性DC。
2.抗血管生成治療促進效應細胞浸潤
免疫細胞需要正常和功能性的腫瘤血管網路才能浸潤腫瘤。將腫瘤特異性T細胞有效運輸到腫瘤部位並將它們浸潤到腫瘤床中是對癌症免疫療法的反應所必需的。因此，治療前腫瘤中T細胞浸潤不良通常與對癌症免疫療法的抵抗相關。「血管生成開關」分別由抗血管生成誘導劑和抑製劑控制，例如VEGF和血小板反應蛋白-1。實體瘤內的缺氧微環境導致血管生成因子的持續產生；因此，「血管生成開關」不斷被激活以滿足氧氣和營養需求。結果，新產生的血管不成熟和異常，並損害T細胞外滲。
T細胞排斥的一個潛在解釋是內皮細胞分泌的T細胞趨化因子的下調，例如CXCL10和CXCL11。效應細胞無法穿透實體腫瘤的另一個原因可能是功能失調的腫瘤內皮的粘附分子下調。T細胞浸潤依賴於粘附分子，如細胞內粘附分子1(ICAM1)、血管粘附分子1(VCAM1)和CD34。體內研究表明，VEGF損害白細胞-血管壁相互作用;這一機制涉及VEGF誘導的腫瘤壞死因子α(TNF-α)介導的內皮上ICAM1和VCAM1表達的下調。在人類癌症中，內皮細胞CD34的表達也被VEGF下調。在CRC和黑色素瘤小鼠模型中，抗血管生成藥物治療通過增加粘附分子ICAM-1和VCAM-1的表達，促進白細胞-血管壁相互作用，從而增加白細胞浸潤。總之，VEGF誘導的功能失調的腫瘤血管系統會幹擾T細胞的運輸和浸潤，並且是癌症免疫治療的關鍵障礙。
3.抗血管生成治療減少免疫抑制
臨床前研究表明，VEGF通過上調多種免疫檢查點分子的產生來促進CTL耗竭，包括PD-1、-4、LAG3、TIM3。在其他臨床前研究中，據報道VEGF通過抑制CTL的增殖和細胞毒性功能來抑制它們的功能。在CRC小鼠模型中，抗VEGF治療逆轉了與T細胞耗竭相關的抑制分子PD-1、-4、LAG3和TIM3的表達。在腎細胞癌()小鼠模型中，貝伐單抗單葯治療增加了瘤內CTL的數量並上調了腫瘤細胞上MHCI類分子的表達。
與抑制效應T細胞發育相反，VEGF與Treg細胞上的VEGFR2結合會誘導它們的增殖。事實上，在CRC患者中，VEGF與VEGFR2結合與血液中更多的Treg細胞相關，並且靶向VEGF/VEGFR2軸減少了外周Treg細胞數量。此外，消除VEGFR2對T細胞的影響顯著抑制了Treg細胞向實體瘤的浸潤。
MDSCs是一種成熟的免疫抑制細胞，VEGF促進MDSCs的擴增，其機制涉及信號轉導和轉錄激活因子3（STAT3）的激活。與這一發現一致，臨床前研究表明，貝伐單抗減少了小鼠模型中MDSC的數量。在患者中，新輔助舒尼替尼增加了腫瘤浸潤淋巴細胞，這與腫瘤內MDSC的減少有關。另一項研究報告稱，舒尼替尼減少了小鼠模型中的瘤內MDSC和患者中的循環MDSC。
異常的腫瘤血管會減少血流量，影響治療藥物的輸送，使缺氧惡化，並干擾免疫細胞（尤其是CD8+T細胞）向實體瘤的募集。因此，改善腫瘤血管功能，即稱為「血管正常化」的事件，有可能增強治療劑和逆轉免疫抑制性TME的遞送和功效。JainRK於2001年提出了「血管正常化」的概念。從那時起，一系列臨床前和臨床研究報告稱，明智地使用抗血管生成藥物可以使腫瘤血管正常化並改善其功能。儘管血管正常化反應減輕了免疫抑制，但對其調節知之甚少。2017年，田等人報道稱，ICIs可導致腫瘤血管系統的重塑。在他們的研究中，PD-1和-4阻斷劑改善了血管灌注，降低了腫瘤血管密度，並緩解了TME中的缺氧；這些是腫瘤血管正常化的標誌。
迄今為止，-效應T細胞在檢查點阻斷設置中使腫瘤血管系統正常化的確切作用仍然未知。然而，上述研究有力地表明，被ICIs激活的CD4+和CD8+T細胞可以產生和分泌IFNγ，後者與周細胞和內皮細胞上的IFNγ受體相互作用，最終使腫瘤血管正常化。血管重塑和免疫刺激之間的這種交織關係為將血管靶向治療與免疫治療相結合提供了新的理論基礎。
臨床前研究評估癌症免疫療法和抗血管生成藥物的組合顯示出有前景的結果。例如，在結腸癌小鼠模型中，抗PD-1單克隆抗體和舒尼替尼治療減少了瘤內PD-1+CD8+T細胞的數量。與抗VEGF單葯治療或抗PD-1單葯治療相比，抗VEGF和抗PD-1組合顯示出顯著的抗腫瘤功效，揭示了這種組合的療效。基於血管正常化和癌症免疫治療之間的相互調節，我們提出了一個免疫刺激血管調節循環來解釋抗血管生成藥物和癌症免疫治療之間的協同作用。一方面，抗血管生成劑促進血管重塑並緩解TME中的免疫抑制。正常化的血管促進效應免疫細胞的浸潤並改善其功能，導致腫瘤消退。另一方面，免疫療法激活效應T細胞，進而通過IFNγ介導的血管重塑促進腫瘤血管系統的重塑。免疫刺激和腫瘤血管重塑之間的這種反饋循環會增強自身，最終導致增強的腫瘤消退。